Phim được dàn dựng với phong cách hành động, rượt đuổi kịch tính về tâm lý, pha chút hài hước, kể về Hiền (Võ Thành Tâm) - một cựu võ sĩ giúp tên trùm A Dìn (Huỳnh Đông) lấy một món cổ vật. Bị A Dìn truy sát để thủ tiêu, anh cùng vợ (Ốc Thanh Vân) và con gái nhỏ trốn xuống miền Tây, được gia đình bạn thân là Lâm (Mạc Văn Khoa) giúp đỡ. Trong vòng 48 giờ, gia đình Hiền phải lẩn tránh sự săn lùng của A Dìn và đám tay sai...
Thông điệp "gia đình là trên hết" của phim lấy được cảm xúc từ người xem. Diễn viên Võ Thành Tâm trong vai chính đã tự đảm nhận các khâu hành động trong phim mà không cần cascadeur. Đạo diễn Lý Hải cũng mạnh tay mời đạo diễn Kim Jung-min đến từ Hàn Quốc (từng làm đạo diễn hành động của siêu phẩm phòng vé năm 2018 - The Witch: Part 1. The Subversion) đảm nhiệm vị trí cố vấn cho phần hành động trong Lật mặt 5: 48h.
"Bom tấn" hành động của Lý Hải trước đó đã có 4 phần phim (độc lập về nội dung từng phim) thành công về doanh thu. Lật mặt 1 (2015) thu 72 tỉ đồng; phần 2 Lật mặt: Phim trường (2016) thu 80 tỉ đồng; phần 3 Lật mặt: Ba chàng khuyết (2018) thu 85 tỉ đồng; phần 4 Lật mặt: Nhà có khách (2019) thu 120 tỉ đồng. Với Lật mặt 5: 48h, phim được đánh giá là tác phẩm đột phá nhất trong series này của Lý Hải, nhất là độ gay cấn trong các cảnh hành động, võ thuật trên sông nước miền Tây Nam bộ.
Bình luận